Clopidogrel 87

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El clopidogrel vía vía, Farmacocinética Descripción Clopidogrel, un derivado de tienopiridina, se une específicamente e irreversiblemente al receptor purinérgicos P2RY12 plaquetaria, inhibición de la activación plaquetaria mediada por ADP y la agregación [artículo: 11127873]; [Artículo: 15199474]. Tras la administración oral, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Debido a su amplio metabolismo, clopidogrel no se detecta en el plasma humano. El clopidogrel es un profármaco que se absorbe en el intestino [artículo: 10440420]; [Artículo: 10440419] y se activa en el hígado [artículo: 1510701]. La conversión de clopidogrel en su metabolito activo requiere dos pasos oxidativos secuenciales. Como se muestra en la Figura 1, la primera etapa conduce a la formación de 2-oxo-clopidogrel, seguido de la conversión de 2-oxo-clopidogrel en su metabolito activo. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 / 5 están implicadas como enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de clopidogrel. Sin embargo, la importancia relativa de las enzimas individuales y que parte de la reacción que están involucrados en son controvertidos, como se discute en la literatura. Savi et al. [Artículo: 11127873] mostró que clopidogrel se convirtió en 2-oxo-clopidogrel por P450 monooxigenasa metabolismo dependiente in vitro y que la hidrólisis de 2-oxo-clopidogrel genera el metabolito activo. Varias publicaciones indican un papel importante para el CYP3A4 [artículo: 17361128]; [Artículo: 12485953]. Otros estudios in vitro mostraron que el CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C19 fueron capaces de formar la forma 2-oxo de clopidogrel en microsomas de hígado (Kurihara A et al Rev Drug Metab 2005; 37: Suppl. 2: 99-99); [Artículo: 19812348]. Cuando se utilizó clopidogrel 2-oxo - como sustrato, la CYP3A4 enzimas, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2B6 produjo el metabolito activo; [Artículo: 19812348]. El estudio de Kazui et al [artículo: 19812348] concluyó que CYP2C19 contribuye sustancialmente a ambas etapas de oxidación y que CYP3A4 contribuye sustancialmente a la segunda etapa oxidativa. Un estudio reciente sugiere que la paraoxonasa 1 (PON1) también está implicado en la transformación de clopidogrel en su estado activo [artículo: 21170047]. En una reacción metabólica de la competencia, sobre 85% del fármaco se hidroliza a un derivado de ácido carboxílico inactivo por esterasas [artículo: 10440420]; [Artículo: 6943252]. El metabolito activo de clopidogrel contiene un grupo tiol que se une a una cisteína libre en el receptor de P2RY12 y de forma irreversible la unión bloques de ADP y la activación del receptor (Figura 1) [artículo: 11127873]. Una vez se ha producido este bloqueo, las plaquetas se ven afectados por la totalidad de su vida útil de aproximadamente 7 a 10 días. interacciones fármaco-fármaco de clopidogrel fueron reportados con atorvastatina [artículo: 12515739]; el antagonista de los canales del calcio verapamilo [artículo: 19007592], y el omeprazol inhibidores de la bomba de protones [artículo: 18206732]; [Artículo: 19706858]; [Artículo: 19761935]. Las implicaciones clínicas de estos hallazgos están todavía bajo investigación [artículo: 19007593]; [Artículo: 19635603]. Varios estudios clínicos no apoyan la conclusión de que la atorvastatina puede interferir con el efecto de clopidogrel [artículo: 12925453]; [Artículo: 17659194]; [Artículo: 18440347]. Estudios recientes indican que la respuesta farmacodinámica de clopidogrel es variable, con un 20-40% de los pacientes que están siendo clasificado como no respondedores, pobres respondedores o resistente al clopidogrel debido a la baja inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP o la activación [artículo: 17900275] . factores no genéticos que influyen en la respuesta al clopidogrel incluyen la edad, la diabetes, la insuficiencia renal y la insuficiencia cardíaca [artículo: 18781853]. Como se describió anteriormente, el clopidogrel profármaco requiere la activación en el hígado. Un número creciente de estudios investigó el efecto de las variables farmacocinéticas (absorción intestinal y activación metabólica) en respuesta a clopidogrel. ABCB1 está implicado en la absorción intestinal de clopidogrel. Dos estudios recientes han encontrado una influencia de la variante C3435T (rs1045642) en ABCB1 en la absorción de clopidogrel en pacientes con enfermedades cardiovasculares [artículo: 17112805]; [Artículo: 19106083]. Un estudio de asociación de todo el genoma de la agregación plaquetaria ADP-estimulada en respuesta al clopidogrel no encontró ninguna asociación entre este polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y la respuesta al clopidogrel [artículo: 19706858]. CYP2C19 es una de las enzimas del citocromo P450 hepáticas implicadas en la formación del metabolito activo de clopidogrel. polimorfismos genéticos de CYP2C19 se asocian con alteración del metabolismo de clopidogrel en voluntarios sanos y en pacientes [artículo: 17900275]; [Artículos: 16772608. 19106083. 18004210. 17681590. 19108880. 19106084]. Este fenotipo metabolizador pobre también se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. El CYP2C19 * 2 genética variante de 681 GA (rs4244285) fue identificado como un importante factor determinante del pronóstico en pacientes jóvenes que recibieron tratamiento con clopidogrel tras un infarto de miocardio [artículo: 19108880]. Por otra parte, los pacientes portadores de dos alelos CYP2C19 pérdida de función (* 2, * 3 (rs4986893), * 4 (rs28399504), o * 5 (rs56337013)) tuvieron una mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes que no tienen estas alelos [artículo: 19106083]. Del mismo modo, otro estudio mostró que los portadores de un alelo CYP2C19-función reducida tenían niveles significativamente más bajos de clopidogrels metabolito activo, disminuyeron la inhibición plaquetaria, y una mayor tasa de eventos cardiovasculares adversos [Artículo: 19106084]. Un análisis de asociación de todo el genoma identificado 13 SNPs en el cromosoma 10q24 dentro de la agrupación CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8 que muestra una fuerte evidencia de asociación con la respuesta al clopidogrel en una población Amish. El SNP rs12777823 dentro de este grupo era la variante que más se asocia de manera significativa. Todos los 13 SNPs se encuentran en desequilibrio fuerte vinculación entre sí y también con la variante CYP2C19 la pérdida de la función de * 2, que además mostraron hallazgos representaron la mayor parte de toda la asociación con la disminución de la respuesta plaquetaria con clopidogrel. CYP2C19 * 3 y * 5 no fueron polimórficos en la población Amish. La extensión y la replicación de estos resultados en una población con alto riesgo de enfermedad cardiovascular mostraron una asociación de CYP2C19 * 2 con los resultados cardiovasculares más pobres [Artículo: 19706858].