Cilostazol 88

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estudio de investigación clínica La seguridad a largo plazo de cilostazol en pacientes con enfermedad arterial periférica: El estudio CASTILLO (Cilostazol: un estudio de los efectos a largo plazo) William R. Hiatt. MD a. . , Samuel R. dinero. MD b, Eric P. latón. MD, PhD c una Sección de Medicina Vascular, Divisiones de Geriatría y Cardiología de la Universidad de Colorado School of Medicina y el Centro de Prevención de Colorado, Denver, Colorado b División de Cirugía Vascular de la Clínica Mayo de Arizona, en Scottsdale, Arizona C Departamento de Medicina, Puerto-Universidad de California, Los Angeles Medical Center, Torrance, California. Recibido el 18 de junio de 2007, Aceptado 8 octubre de 2007, disponible en Internet el 26 de diciembre de de 2007 Fondo El cilostazol, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, está indicado para el tratamiento de los síntomas de claudicación intermitente y aumentar la distancia a pie en pacientes con enfermedad arterial periférica (PAD). En el momento de su aprobación, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos requiere un estudio adicional de seguridad a largo plazo para evaluar el efecto sobre la mortalidad cilostazol. métodos Un total de 1899 sujetos con un diagnóstico clínico de enfermedad arterial periférica y síntomas de claudicación fueron seleccionados para participar en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo seguridad de cilostazol. El (ITT) población por intención de tratar, que era el análisis primario (n = 1.435), se definió como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio e incluyeron pacientes que fueron seguidos hasta los 30 días después de la interrupción del estudio droga. Un total de 717 pacientes recibieron cilostazol y 718 recibieron placebo. Cilostazol se administró en una dosis primaria de 100 mg dos veces al día. La dosis puede reducirse a 50 mg dos veces al día si los pacientes experimentaron un evento adverso que podría haber sido relacionada con la droga. resultados adherencia a largo plazo de la medicación del estudio era pobre, con 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. los eventos hemorrágicos graves afectadas 18 pacientes que tomaban cilostazol en la población durante el tratamiento y 22 que tomaban placebo. Las tasas de eventos de sangrado fueron similares en los pacientes que tomaron aspirina, aspirina más clopidogrel, anticoagulantes o en cualquier momento durante el curso del estudio conclusiones Este estudio a largo plazo demostró que no había señales de seguridad para el cilostazol en todas las causas o la mortalidad cardiovascular. El estudio, sin embargo, fue suficiente para detectar un pequeño impacto adverso de cilostazol sobre la mortalidad (cociente de riesgos instantáneos límite superior del intervalo de confianza del 95% fue de 1,88 en la población durante el tratamiento). los eventos hemorrágicos graves, no parecen ser incrementado en cilostazol. La enfermedad arterial periférica (PAD) es una manifestación frecuente de enfermedad cardiovascular que se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas a largo plazo. 1 2 Una variedad de terapias se han desarrollado para el tratamiento de la limitación en el rendimiento del ejercicio, la capacidad de caminar de la comunidad, y la calidad de vida asociada con la claudicación, la principal manifestación sintomática de la EAP reducida. 3 Cilostazol fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los síntomas de la claudicación sobre la base de una extensa base de datos de los beneficios del tratamiento sustantividad a la eficacia de las mejoras en el rendimiento pico de ejercicio y la calidad de vida en pacientes con claudicación. 4 5 El cilostazol, sin embargo, es un miembro de la clase de drogas fosfodiesterasa-III, y otras drogas de esta clase han sido asociados con el exceso de mortalidad cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia cardíaca. Un ejemplo es la administración a largo plazo de la milrinona para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, que se asoció con un aumento estadísticamente significativo del 28% en la mortalidad por todas las causas. 6 Aunque los ensayos aleatorios que evalúan la eficacia de cilostazol en pacientes con claudicación no sugieren un aumento del riesgo, un total de sólo 16 muertes ocurrieron en toda la base de datos de seguridad de los 2702 pacientes seguidos hasta 6 meses. 7 A pesar del equilibrio en estos eventos entre el fármaco y el placebo, el escaso número de muertes no podía excluir más de el doble de riesgo de mortalidad en los pacientes evaluados para su eficacia. 8 Por tanto, en el momento de su aprobación, la FDA requiere un estudio adicional de seguridad a largo plazo de cilostazol. 9 Debido a estas consideraciones, un estudio aleatorizado, controlado con placebo se inició para evaluar la seguridad a largo plazo de cilostazol en pacientes con enfermedad arterial periférica. El castillo (Cilostazol: Un estudio en efectos a largo plazo) estudio tenía un objetivo primario para evaluar la mortalidad por todas las causas, con objetivos secundarios para evaluar la mortalidad cardiovascular, así como la tolerabilidad de cilostazol en pacientes seguidos durante aproximadamente 3 años. Este estudio probó la hipótesis de que todas las causas de mortalidad sería similar entre los pacientes asignados al azar al cilostazol en comparación con el placebo. métodos diseño y gestión de estudio Este fue un 4 (post-comercialización) multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, el estudio de brazos paralelos fase de la comparación de los efectos de cilostazol versus placebo en pacientes con claudicación secundario a la AP. Todos los sitios de obtener la aprobación del comité institucional de revisión del protocolo, y los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de su participación (Apéndice, exclusivamente en Internet). Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión / exclusión fueron sometidos a una simple ciego con placebo en fase de ejecución en 30 días. Los sujetos que no cumplieron con al menos el 70% de su régimen prescrito se retiraron del estudio. Los sujetos restantes tuvieron una medición de su índice tobillo-brazo (ITB) y se asignaron al azar. Los pacientes fueron seguidos hasta 3,5 años y fueron vistos en la oficina cada 26 semanas. Evaluaciones adicionales se hicieron por teléfono cada 13 semanas intercaladas entre las visitas al consultorio. Si el paciente prematuramente suspendió la medicación del estudio, las evaluaciones telefónicas se realizaron cada 13 semanas para evaluar al paciente para la mortalidad hasta la conclusión del estudio. El estudio fue dirigido por el Desarrollo de Productos Farmacéuticos, Inc, Morrisville, Carolina del Norte. Esto incluyó monitoreo del sitio del 100% de los documentos fuente, gestión de datos y análisis estadístico. Los criterios de inclusión / exclusión Los criterios de inclusión incluyeron sujetos mayores de 17 años de edad con antecedentes de claudicación intermitente secundaria a PAD diagnosticada por un médico (no se definieron los criterios para la inclusión ABI específicos). Los pacientes que toman aspirina, clopidogrel, pentoxifilina o anticoagulantes fueron elegibles para su participación. Los criterios de exclusión incluyeron mujeres que estaban embarazadas o en lactancia, pacientes que están o han utilizando de cilostazol, el uso de un fármaco en investigación en los últimos 30 días, el consumo de zumo de pomelo, o pacientes encontró que no cumplen las normas durante los 30 días de simple ciego, ejecute - en fase. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual de cualquier gravedad, según la evaluación del investigador local, fueron excluidos, pero los que tienen un historial de insuficiencia cardíaca que se había recuperado fueron elegibles para la inscripción. dosificación El fármaco del estudio o placebo se administró por vía oral como dos tabletas de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total, 200 mg) por lo menos 30 minutos antes o 2 horas después del desayuno y la cena. Los pacientes podrían reducir su dosis a 1 comprimido (50 mg de cilostazol o placebo) dos veces al día en caso de presentarse un evento adverso que, en opinión del investigador estaba relacionada con las drogas y había preocupación por la continua participación en el estudio. La reducción de la dosis (1 comprimido dos veces al día) también podría ser administrado en pacientes que toman medicamentos que inhiben el citocromo P-450 3A4 isoenzimas o 2C19, o ambos, determinados por el juicio del investigador local. En los pacientes asignados al azar al placebo, el 16% se redujo la dosis a 1 comprimido dos veces al día y en los asignados al azar a las drogas, el 15% se redujo la dosis a 50 mg dos veces al día. El cumplimiento de la medicación se evaluó con el recuento de pastillas en cada visita de seguimiento. Al final de la experimentación con placebo en, el cumplimiento media fue de 96,0% en la población general. Seis meses después de la aleatorización, el cumplimiento promedio fue de 95% en el cilostazol y el 96% en el grupo placebo. En la visita de estudio final (o terminación anticipada), el cumplimiento promedio fue de 93% en las drogas y el 94% en el grupo placebo. Por lo tanto, los pacientes analizados en el tratamiento tuvo un alto grado de cumplimiento terapéutico (utilizando el método de recuento de comprimidos) durante el período de tratamiento. Debido a que la intención principal de este estudio fue evaluar la seguridad, un comité de seguimiento de datos se retuvo para supervisar la conducta y la seguridad de la prueba. Definición de eventos de resultado Después de la finalización de la prueba y los análisis especificadas en el protocolo, el patrocinador formó un Comité de Publicaciones (Dres. Hiatt, dinero, y Latón) para difundir los resultados. Dr. dinero era el investigador principal de uno de los sitios de estudio. Dr. Hiatt era un investigador subprincipal para el sitio de Colorado, pero el Dr. Brass tenido ninguna participación en el estudio hasta después de su finalización. El comité tuvo acceso completo a estudiar los datos y la aprobación final del manuscrito actual. Los días después de la interrupción study30 la medicación del estudio. El Comité de Publicaciones revisó todas las muertes de categorizar los que estaban cardiovasculares, definida como la muerte súbita, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. Este ciego, revisión post hoc fue limitado en su alcance ya que la información disponible era de los sitios narrativas evento adverso. Estos relatos fueron obtenidos de los cuadernos de recogida de los sitios. Asignación de una muerte cardiovascular como lo hizo la opinión de la mayoría después de la revisión independiente por parte de los miembros del comité.